nûçe

Hîperlîpîdemiya tevlihev bi asta bilind a lîpoproteînên dendika kêm (LDL) û lîpoproteînên dewlemend bi trîglîserîdê di plazmayê de tê xuyang kirin, ku dibe sedema zêdebûna xetera nexweşiya kardiovaskuler a aterosklerotîk di vê nifûsa nexweşan de.
ANGPTL3 lîpaz û endosepîaz a lipoproteîn, û her weha wergirtina lîpoproteînên dewlemend bi trîglîserîdê ji hêla kezebê ve asteng dike. Hilgirên guhertoya neçalakkirî ya ANGPTL3 asta trîglîserîd, kolesterolê LDL, kolesterolê lîpoproteîna dendika bilind (HDL) û kolesterolê ne-HDL kêmtir bûn, û her weha xetera nexweşiya kardiovaskuler a aterosklerotîk kêmtir bû. zodasiran dermanek RNA-ya destwerdanê ya piçûk (RNAi) ye ku îfadeya ANGPTL3 di kezebê de hedef digire.

Hîperlîpîdemiya tevlihev behsa asta bilind a kolesterolê lîpoproteîna dendika kêm (LDL-C) û lîpoproteînên dewlemend bi trîglîserîdê dike. Lîpoproteînên dewlemend bi trîglîserîdê (di nav de kîlomîkron, lîpoproteînên dendika pir kêm (VLDL), û kolesterolê mayî) di pêşveçûna nexweşiya aterosklerozê de roleke girîng dilîzin. Ji bo hîperlîpîdemiya tevlihev dermankirineke bi bandor tune.
Tê zanîn ku Bates asta trîglîserîd (TG) kêm dike, lê ev kêmkirin bi sînor e. Di heman demê de, dermanên kêmkirina TG, di nav de Bates (wek asîda asetîk a eicosapentaenoic, hwd.) bandorek girîng li ser rîska nexweşiya aterosklerotîk a ji ber asta kolesterolê ya mayî ya bilind çêdibin, nakin. Wekî din, lêkolînên berê yên li ser nexweşên ku berê statîn digirin nîşan dane ku dermanên kêmkirina TG yên tevlihev rîska bûyerên kardiovaskuler kêm nakin. Ev faktor dermankirina hîperlîpîdemiya tevlihev pir dijwar dikin.
ANGPTL3 (proteîna mîna angiopoietînê 3) metabolîzma lîpîd û lîpoproteînan, tevî TG û kolesterolê lîpoproteîna dendika bilind (HDL-C), bi awayekî berevajî astengkirina wergirtina lîpoproteîna lîpaz, endosepiaz, û wergirê lîpoproteîna dendika kêm (LDL) ya girêdayî lîpoproteîna kezebê rêk dixe. Hat dîtin ku varyanta neçalakkirina ANGPTL3 dibe sedema zêdebûna çalakiya lîpoproteîna lîpaz û endosepiaz, ku di encamê de di pir rewşan de dibe sedema astên lîpoproteîna plazmayê yên kêm. Ev lîpoproteînên dewlemend bi trîglîserîdê (ango Kîlomîkron, kolesterolê mayî, VLDL, lîpoproteîna dendika navîn [IDL]), LDL, lîpoproteîna dendika bilind (HDL), lîpoproteîn (a), û pêkhateyên kolesterolê yên wan dihewîne. Kesên heterozîgot ên ku vê varyantê hildigirin, xetera nexweşiya aterosklerotîk bi qasî %40 kêm kirine, û ti fenotipek klînîkî ya neyînî nehatiye dîtin. ANGPTL3 di kezebê de tê îfadekirin, û terapiyên bêdengkirina genan ên ku mRNA-ya wê hedef digirin, ku wekî dermanên RNA-ya destwerdana piçûk (siRNA) têne zanîn, dermankirinek hîbrîd a sozdar ji bo hîperlîpîdemiyê ne.
Di 12ê Îlona 2024an de, Kovara Dermanê ya New Englandê (NEJM) lêkolînek ARCHES 2 weşand ku piştrast kir ku dermanê siRNA zodasiran asta TG di nexweşên bi hîperlîpîdemiya tevlihev de bi girîngî kêm kiriye [1]. ARCHES-2 ceribandinek qonaxa 2b ya lêkolîna doz-rêza-dozê ya ducar-kor, placebo-kontrolkirî ye. Bi tevahî 204 nexweşên bi hîperlîpîdemiya tevlihev (asta TG ya rojîgirtinê 150-499 mg/dL, asta LDL-C ³70 mg/dL an asta ne-HDL-C ³100 mg/dL) hatin tomar kirin. Ew li koma zodasiran 50 mg, koma 100 mg, koma 200 mg û koma kontrola placebo hatin dabeş kirin. Nexweşan di hefteyên 1 û 12an de derzîyên binçerm wergirtin, û heta hefteya 36an profîlaksîya şopandinê wergirtin.
Xala sereke guhertina rêjeya TG ji bingeha destpêkê heta hefteya 24 bû. Lêkolînê dît ku heta hefteya 24an, asta TG di koma zodasiran de bi awayekî bi doz ve girêdayî bi girîngî kêm bû (asta TG di her koma dozê de bi rêzê ve 51, 57 û 63 xalên sedî kêm bû, li gorî yên di koma placebo de) (P<0.001 ji bo hemî berawirdkirinan). ANGPTL3 jî bi rêzê ve 54 xalên sedî, 70 xalên sedî û 74 xalên sedî kêm bû. Asta ne-hdl-c bi rêzê ve 29 xalên sedî, 29 xalên sedî û 36 xalên sedî kêm bû, asta apolipoproteîn B bi rêzê ve 19 xalên sedî, 15 xalên sedî û 22 xalên sedî kêm bû, û asta LDL-C bi rêzê ve 16 xalên sedî, 14 xalên sedî û 20 xalên sedî kêm bû, û ev encam heta hefteya 36an berdewam kirin. Di hefteya 24an de, zodasiran
Li %88ê nexweşên di koma 200 mg de, TG bi rojî daketibû rêjeya normal.

Tîrên sor di rojên 1 û 12an de rêveberiya zodasiran an placebo nîşan didin.

Asta TG ya rojîgirtinê di hefteya 24an de daket rewşa normal (150)
mg/dL an kêmtir)
Her stûn nexweşek temsîl dike.

Lêkolînê her wiha dît ku zotasiran di hemî komên dozê de ewle bû, tenê 2 nexweşan ji ber bûyerên neyînî lêkolîn rawestandin (1 di koma placebo de û 1 di koma 100 mg zotasiran de). Hemî bûyerên neyînî yên cidî di koma zotasiran de heta dawiya lêkolînê baş bûn, û di koma placebo de mirinek çêbû. Tenê bûyera neyînî ya ku fikar dikir zêdebûna HBA1c di koma 200 mg zotasiran de li gorî placebo bû (guherîna navînî ji bingeha hefteyê heta hefteya 24 [±SD], 0.38±0.66% li hember -0.03±0.88% di nexweşên bi diyabetê berê de). Nexweşên bê diyabet 0.12±0.19% li hember -0.03±0.19% bûn.
Bi taybetî, hema hema hemû nexweşên di lêkolînê de (96%) bi statîn dihatin dermankirin (37% ji wan statîn bi dozaja bilind bûn), 1% bi astengkerê enzîma veguherînera proproteîn subtilysin 9 (PCSK9i) dihatin dermankirin, û 21% jî bi fîbratan dihatin dermankirin. Ji ber vê yekê, zêdekirina zodasiran li ser bingeha rejîma dermankirina kevneşopî ya heyî hîn jî bandorên girîng ên kêmkirina lîpîdan bi dest xist, ku di pêşerojê de rêjîmek nû ji bo dermankirina hîperlîpîdemiya tevlihev peyda dike.
Di hefteya 24an de, doza herî zêde ya 200 mg ya zotasîran di lêkolînê de asta kolesterolê ya mayî bi 34.4 mg/dL li gorî plasebo kêm kir. Li gorî modelên heyî, tê payîn ku ev kêmkirin bûyerên neyînî yên sereke yên dil bi rêjeya 20% kêm bike. Zodasiran xwedî potansiyela karanîna wekî monoterapî ji bo hemî pêkhateyên lîpoproteîn e da ku xetera bûyerên kardiovaskuler li nexweşan kêm bike. Ji ber vê yekê lêkolînên bêtir hewce ne ku potansiyela vê dermanê di kêmkirina xetera nexweşiya aterosklerotîk de were destnîşankirin.
Lêkolîna MUIR a Qonaxa 2b, duqat-kor, rasthatî, bi kontrolkirina plasebo, ku di heman demê de di NEJM de hat weşandin, dermanek din a siRNA, plozasiran, ji bo dermankirina hîperlîpîdemiya tevlihev bikar anî [2]. plozasiran ji bo kêmkirina îfadeya APOC3, gena ku koda apolipoprotein C3 (APOC3) dike, ku rêkxerê metabolîzma TG ye, di kezebê de hatiye çêkirin, bi vî rengî asta TG û kolesterolê mayî kêm dike. Kêmkirinên di asta TG û kolesterolê mayî de ku di lêkolînê de hatine dîtin dişibin yên ku di lêkolîna ARCHES-2 de hatine dîtin. Ji ber vê yekê, tê texmîn kirin ku di nexweşên bi hîperlîpîdemiya tevlihev de, her du derman bandorên wekhev di kêmkirina asta lîpoproteîna dewlemend bi trîglîserîd û kolesterolê mayî de hene.
Encamên du lêkolînên siRNA nîşan didin ku ev çînek dermanan a pir sozdar e ku dê vebijarkên nû ji bo dermankirina hîperlîpîdemiya tevlihev bîne û encamên kardiovaskuler li nexweşan baştir bike.