nûçe

Her çend nisbeten kêm be jî, rêjeya giştî ya depoya lîzozomal ji her 5,000 zayînên zindî nêzîkî 1 e. Wekî din, ji nêzîkî 70 nexweşiyên depoya lîzozomal ên naskirî, %70 bandorê li pergala demarî ya navendî dikin. Ev nexweşiyên yek-genî dibin sedema bêserûberiya lîzozomal, ku di encamê de dibe sedema bêîstîqrariya metabolîk, bêserûberiya proteîna hedef a memikan a rapamycin (mTOR, ku bi gelemperî iltîhaba asteng dike), otofajiya lawaz, û mirina hucreyên demarî. Çend terapiyên ku mekanîzmayên patolojîk ên bingehîn ên nexweşiya depoya lîzozomal hedef digirin hatine pejirandin an jî di bin pêşveçûnê de ne, di nav de terapiya şûna enzîmê, terapiya kêmkirina substratê, terapiya şaperonê molekulî, terapiya genê, sererastkirina genê, û terapiya parastina neuro.

Nexweşiya Niemann-pick a tîpa C nexweşiyeke veguhestina kolesterolê ya şaneya depoya lîzozomal e ku ji ber mutasyonên bialelîk di NPC1 (95%) an jî NPC2 (5%) de çêdibe. Nîşaneyên nexweşiya Niemann-Pick a tîpa C kêmbûna bilez û kujer a neurolojîk di pitikbûnê de vedihewîne, di heman demê de formên destpêka dereng a ciwaniyê, ciwaniyê û mezinan splenomegalî, felca çavnebariya supranukleer û ataksiya mejî, dîzartîkulasyonî û demansa pêşverû vedihewîne.

Di vê hejmara kovarê de, Bremova-Ertl û hevkarên wî encamên ceribandineke ducar-kor, bi kontrolkirina plasebo, xaçerêyî radigihînin. Di ceribandinê de ajanek potansiyel a parastina neuro, analoga asîda amînî N-asetil-L-leucîn (NALL), ji bo dermankirina nexweşiya Niemann-Pick a celeb C bikar anî. Wan 60 nexweşên ciwan û mezin ên nîşanedar tevlî kirin û encam başbûnek girîng di puana giştî (xala dawîn a sereke) ya Pîvana Nirxandin û Nirxandina Ataksiyayê de nîşan dan.

Ceribandinên klînîkî yên N-asetil-DL-leucine (Tanganil), ku racemîkek ji NALL û n-asetil-D-leucine ye, xuya dike ku bi piranî ji hêla ezmûnê ve têne rêvebirin: mekanîzmaya çalakiyê bi zelalî nehatiye zelal kirin. N-asetil-dl-leucine ji salên 1950-an vir ve ji bo dermankirina vertigoya akût hatiye pejirandin; Modelên heywanan pêşniyar dikin ku derman bi ji nû ve hevsengkirina zêdepolarîzasyon û depolarîzasyona neuronên vestibular ên navîn dixebite. Piştre, Strupp û hevkarên wî encamên lêkolînek kurt-dem ragihandin ku tê de wan başbûnên di nîşanan de li 13 nexweşên bi ataksiya serebellar a dejeneratîf a etiolojiyên cûda dîtin, dîtinên ku eleqeya ji nû ve li ser nihêrîna dermanê zêde kirin.

Mekanîzma ku n-asetil-DL-leucine pê fonksiyona demaran baştir dike hîn ne diyar e, lê dîtinên di du modelên mişkan de, yek ji nexweşiya Niemann-Pick celeb C û ya din jî ji nexweşiya depokirina gangliosîdê GM2 Variant O (nexweşiya Sandhoff), nexweşiyeke din a lîzozomal a neurodejenerasyonê, bal kişandiye ser NALL. Bi taybetî, saxmayîna mişkên Npc1-/- yên ku bi n-asetil-DL-leucine an NALL (L-enantiomers) hatine dermankirin baştir bûye, lê saxmayîna mişkên ku bi n-asetil-D-leucine (D-enantiomers) hatine dermankirin ne baştir bûye, ku ev yek nîşan dide ku NALL forma çalak a dermanê ye. Di lêkolîneke wisa ya li ser guhertoya O ya nexweşiya depokirina gangliosîdê GM2 (Hexb-/-), n-asetil-DL-leucine bû sedema dirêjkirineke nerm lê girîng a temenê mişkan.

Ji bo lêkolîna mekanîzmaya çalakiya n-asetil-DL-leucine, lêkolîneran rêya metabolîk a leucine bi pîvandina metabolîtan di tevnên mejî yên heywanên mutant de lêkolîn kirin. Di modela guhertoyek O ya nexweşiya depoya gangliosîdê GM2 de, n-asetil-DL-leucine metabolîzma glukoz û glutamatê normal dike, otofajiyê zêde dike, û asta superoksît dismutazê (paqijkerek oksîjenê ya çalak) zêde dike. Di modela C ya nexweşiya Niemann-Pick de, guhertinên di metabolîzma glukoz û antîoksîdan de û başbûnên di metabolîzma enerjiya mîtokondrî de hatin dîtin. Her çend L-leucine çalakkerek mTOR-ê ya bihêz be jî, piştî dermankirinê bi n-asetil-DL-leucine an enantiomerên wê di her du modelên mişkan de di asta an fosforîlasyona mTOR-ê de ti guhertinek çênebû.

Bandora neuroparastî ya NALL di modela mişkê de bi zirara mêjî ya ji ber lêdana kortikal hatiye dîtin. Ev bandor kêmkirina nîşankerên neuroînflamatuar, kêmkirina mirina hucreyên kortikal, û baştirkirina herikîna otofajiyê vedihewîne. Piştî dermankirina NALL, fonksiyonên motor û kognîtîv ên mişkên birîndar hatin sererastkirin û mezinahiya birînê kêm bû.

Bersiva iltîhaba sîstema demarî ya navendî nîşaneya piraniya nexweşiyên depokirina lîzozomal ên dejenerasyona neuro ye. Ger iltîhaba neuro bi dermankirina NALL were kêmkirin, nîşanên klînîkî yên gelek, heke ne hemî, nexweşiyên depokirina lîzozomal ên dejenerasyona neuro dikarin baştir bibin. Wekî ku ev lêkolîn nîşan dide, tê payîn ku NALL bi dermankirinên din ên ji bo nexweşiya depokirina lîzozomal re jî hevnerî hebe.

Gelek nexweşiyên depokirina lîzozomal jî bi ataksiya serebellar ve girêdayî ne. Li gorî lêkolînek navneteweyî ku zarok û mezinên bi nexweşiyên depokirina gangliosîdên GM2 (nexweşiya Tay-Sachs û nexweşiya Sandhoff) ve girêdayî ye, piştî dermankirina NALL, ataksî kêm bû û koordînasyona motorê ya nazik baştir bû. Lêbelê, ceribandinek mezin, pirnavendî, ducar-kor, rasthatî, bi kontrolkirina plasebo nîşan da ku n-asetil-DL-leucine di nexweşên bi ataksiya serebellar a tevlihev (mîratî, ne-mîratî, û bê ravekirin) de ji hêla klînîkî ve ne bandorker bû. Ev dîtin pêşniyar dike ku bandor tenê di ceribandinên ku nexweşên bi ataksiya serebellar a mîratî û mekanîzmayên çalakiyê yên têkildar ên hatine analîzkirin de têne dîtin de dikare were dîtin. Wekî din, ji ber ku NALL neuroiltihab kêm dike, ku dikare bibe sedema birîndarbûna trawmatîk a mêjî, ceribandinên NALL ji bo dermankirina birîndarbûna trawmatîk a mêjî dikarin werin hesibandin.