nûçe

Kaşeksî nexweşiyeke sîstemîk e ku bi kêmbûna kîloyan, atrofiya masûlke û tevnên rûn, û iltîhaba sîstemîk ve tête diyar kirin. Kaşeksî yek ji tevlihevî û sedemên sereke yên mirinê ye li nexweşên penceşêrê. Tê texmîn kirin ku rêjeya kaşeksiyê li nexweşên penceşêrê dikare bigihîje 25% heta 70%, û her sal nêzîkî 9 mîlyon kes li çaraliyê cîhanê ji kaşeksiyê dikişînin, tê payîn ku 80% ji wan di nav salekê de piştî teşhîsê bimirin. Wekî din, kaşeksî bandorek girîng li ser kalîteya jiyana nexweşan (QOL) dike û jehrîbûna têkildarî dermankirinê zêde dike.

Destwerdana bi bandor a kaxeksiyê ji bo baştirkirina kalîteya jiyanê û pêşbîniya nexweşên penceşêrê pir girîng e. Lêbelê, tevî hin pêşketinan di lêkolîna mekanîzmayên patofîzyolojîk ên kaxeksiyê de, gelek dermanên ku li ser bingeha mekanîzmayên gengaz hatine pêşxistin tenê qismî bi bandor an bêbandor in. Niha tu dermankirinek bi bandor ji hêla Rêveberiya Xurek û Dermanan a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehatiye pejirandin.

Kaşeksî (sendroma windabûnê) di nexweşên bi gelek cureyên penceşêrê de pir gelemperî ye, ku pir caran dibe sedema kêmbûna kîloyan, windabûna masûlkeyan, kêmbûna kalîteya jiyanê, kêmbûna fonksiyonê, û kurtbûna jiyanê. Li gorî standardên navneteweyî yên pejirandî, ev sendroma pirfaktorî wekî endeksa girseya laş (BMI, giranî [kg] dabeşkirî li ser bilindahî [m] çargoşe) ya ji 20 kêmtir an, di nexweşên bi sarkopenî de, kêmbûna kîloyan ji %5 zêdetir di şeş mehan de, an kêmbûna kîloyan ji %2 zêdetir tê pênasekirin. Niha, li Dewletên Yekbûyî û Ewropayê ti derman bi taybetî ji bo dermankirina kaşeksiya penceşêrê nehatine pejirandin, ku di encamê de vebijarkên dermankirinê sînordar in.
Rêbernameyên dawî yên ku dozaja kêm a olanzapine ji bo baştirkirina îştah û giraniya nexweşên bi penceşêra pêşketî pêşniyar dikin, bi piranî li ser encamên lêkolînek yek-navendî ne. Ji bilî vê, karanîna demkurt a analogên progesteron an glukokortîkoîdan dibe ku feydeyên sînorkirî bide, lê xetera bandorên neyînî heye (wek karanîna progesteronê ya bi bûyerên tromboembolîk ve girêdayî). Ceribandinên klînîkî yên dermanên din nekarîne bandora têr nîşan bidin da ku pejirandina rêziknameyê bi dest bixin. Her çend anamorine (guhertoyek devkî ya peptîdên berdana hormona mezinbûnê) li Japonya ji bo dermankirina kaxeksiya penceşêrê hatibe pejirandin jî, derman tenê heya radeyekê pêkhateya laş zêde kir, hêza girtinê baştir nekir, û di dawiyê de ji hêla Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehat pejirandin. Pêdivîyek lezgîn ji bo dermankirinên ewle, bibandor û hedefgirtî ji bo kaxeksiya penceşêrê heye.
Faktora cûdakirina mezinbûnê 15 (GDF-15) sîtokînek ji stresê çêdibe ku bi proteîna alfa-mîna reseptora malbata faktora neurotrofîk a ji gliyayê hatî wergirtin ve di mejiyê paşîn de girêdide. Rêya GDF-15-GFRAL wekî rêkxerê sereke yê anoreksiya û rêkxerê giraniyê hatiye nas kirin, û di patogeneza kaxeksiyê de rolek dilîze. Di modelên heywanan de, GDF-15 dikare kaxeksiyê çêbike, û astengkirina GDF-15 dikare vê nîşanê sivik bike. Wekî din, asta bilind a GDF-15 di nexweşên penceşêrê de bi kêmbûna giraniya laş û girseya masûlkeyên îskeletî, kêmbûna hêzê, û kurtbûna jiyanê ve girêdayî ye, ku nirxa GDF-15 wekî hedefek dermankirinê ya potansiyel destnîşan dike.
ponsegromab (PF-06946860) antîkorek monoklonal a mirovîkirî ya pir bijartî ye ku dikare bi GDF-15-a di nav xwînê de ve girêbide, bi vî rengî têkiliya wê bi wergirê GFRAL re asteng bike. Di ceribandinek piçûk a qonaxa 1b ya vekirî de, 10 nexweşên bi kaxeksiya penceşêrê û asta GDF-15-a di nav xwînê de bilind bû bi ponsegromabê hatin dermankirin û di giranî, îştahê û çalakiya laşî de başbûn nîşan dan, di heman demê de asta GDF-15-a di serumê de hate astengkirin û bûyerên neyînî kêm bûn. Li ser vê yekê, me ceribandinek klînîkî ya Qonaxa 2-an pêk anî da ku ewlehî û bandora ponsegromabê li nexweşên bi kaxeksiya penceşêrê bi asta GDF-15-a di nav xwînê de bilind bû, li gorî placebo, binirxînin da ku hîpoteza ku GDF-15 patogeneza sereke ya nexweşiyê ye biceribînin.
Lêkolînê nexweşên mezin ên bi kaxeksiya girêdayî penceşêrê (penceşêra pişikê ya şaneya ne-biçûk, penceşêra pankreasê, an penceşêra kolorektal) ku asta GDF-15 ya serumê herî kêm 1500 pg/ml, puana rewşa fitnessê ya Konsorsiyûma Tumor a Rojhilat (ECOG) ≤3, û bendewariya jiyanê ya herî kêm 4 meh hebûn, di nav xwe de digirt.
Nexweşên qeydkirî bi awayekî rasthatî ji bo wergirtina 3 dozên ponsegromab 100 mg, 200 mg, an 400 mg, an placebo, her 4 hefteyan bi rêjeya 1:1:1, bi rêya jêrzemînê hatin destnîşankirin. Xala dawîn a sereke guhertina giraniya laş li gorî asta bingehîn di 12 hefteyan de bû. Xala dawîn a duyemîn a sereke guhertina ji asta bingehîn di puana Bin-Pîvana Anoreksiya Kaxeksiyê (FAACT-ACS) de bû, ku nirxandinek fonksiyona dermankirinê ji bo anoreksiya Kaxeksiyê ye. Xalên dawîn ên duyemîn ên din puanên rojnivîska nîşanên kaxeksiyê yên bi penceşêrê ve girêdayî, guhertinên bingehîn di çalakiya laşî de û xalên dawîn ên meşê yên ku bi karanîna cîhazên tenduristiyê yên dîjîtal ên lixwekirî têne pîvandin, vedihewîne. Pêdiviyên dema herî kêm a lixwekirinê ji berê ve têne destnîşankirin. Nirxandina ewlehiyê hejmara bûyerên neyînî di dema dermankirinê de, encamên testên laboratîfê, nîşanên jiyanî, û elektrokardiograman vedihewîne. Xalên dawîn ên lêgerînê guhertinên bingehîn di endeksa masûlkeyên îskeletî yên lumbar (rûbera masûlkeyên îskeletî dabeşkirî li ser bilindahiya çargoşe) ya bi masûlkeyên îskeletî yên sîstemîk ve girêdayî vedihewîne.

Bi tevahî 187 nexweş bi awayekî rasthatî ji bo wergirtina ponsegromab 100 mg (46 nexweş), 200 mg (46 nexweş), 400 mg (50 nexweş), an plasebo (45 nexweş) hatin destnîşankirin. Heftê û çar (ji sedî 40) kansera pişikê ya şaneya piçûk, 59 (ji sedî 32) kansera pankreasê, û 54 (ji sedî 29) kansera kolon û rektûmê hebûn.
Cûdahiyên di navbera komên 100 mg, 200 mg, û 400 mg û placebo de bi rêzê ve 1.22 kg, 1.92 kg, û 2.81 kg bûn.

Wêne xala dawî ya sereke (guherîna giraniya laş ji destpêkê heta 12 hefteyan) ji bo nexweşên bi kaxeksiya penceşêrê di komên ponsegromab û placebo de nîşan dide. Piştî sererastkirina rîska mirinê ya pêşbaz û bûyerên din ên hevdem, wekî qutkirina dermankirinê, xala dawî ya sereke bi modelek Emax a stratifîzekirî bi karanîna encamên hefteya 12-an ji analîza dirêjahî ya hevbeş a Bayesian (çep) hate analîz kirin. Xalên dawî yên sereke jî bi heman rengî hatin analîz kirin, bi karanîna armancên texmînkirî ji bo dermankirina rastîn, ku çavdêriyên piştî hemî bûyerên hevdem hatin qut kirin (wêne rast). Navberên baweriyê (di gotarê de hatine destnîşan kirin)

Bandora 400 mg ponsegromab li ser giraniya laş li seranserê binkomên sereke yên pêşwext, di nav de celebê penceşêrê, çaryeka asta GDF-15 ya serumê, bandora kemoterapiya li ser bingeha platîn, BMI, û iltîhaba sîstemîk a bingehîn de, domdar bû. Guhertina giraniyê bi astengkirina GDF-15 re di hefteya 12-an de lihevhatî bû.

Hilbijartina binkomên sereke li ser bingeha analîzek dirêjahî ya hevbeş a Bayesian a piştî-hoc hate kirin, ku piştî sererastkirina rîska mirinê ya pêşbaziyê li gorî armanca texmînkirî ya stratejiya dermankirinê hate kirin. Navberên baweriyê divê wekî cîgirê ceribandina hîpotezê bêyî gelek sererastkirinan neyên bikar anîn. BMI nîşana girseya laş temsîl dike, CRP proteîna C-reaktîf temsîl dike, û GDF-15 faktora cûdakirina mezinbûnê 15 temsîl dike.
Di destpêkê de, rêjeyek bilindtir ji nexweşên di koma ponsegromab 200 mg de ragihandin ku di îştahê de kêmbûnek çênebûye; Li gorî placebo, nexweşên di komên ponsegromab 100 mg û 400 mg de di hefteya 12an de ji destpêkê ve başbûnek çênebûye, bi zêdebûnek di puanên FAACT-ACS de bi rêzê ve 4.12 û 4.5077. Di puanên FAACT-ACS de di navbera koma 200 mg û koma placebo de ferqek girîng tunebû.
Ji ber pêdiviyên dema lixwekirinê yên pêşwext diyarkirî û pirsgirêkên cîhazê, bi rêzê ve 59 û 68 nexweşan daneyên li ser guhertinên di çalakiya laşî û xalên dawî yên meşê de li gorî asta destpêkê peyda kirin. Di nav van nexweşan de, li gorî koma placebo, nexweşên di koma 400 mg de di hefteya 12-an de di çalakiya giştî de zêdebûnek hebûn, bi zêdebûna 72 hûrdem çalakiya laşî ya ne-rûniştî di rojê de. Wekî din, di koma 400 mg de di hefteya 12-an de jî zêdebûnek di endeksa masûlkeyên îskeletî yên lumbar de hebû.
Rêjeya bûyerên neyînî di koma ponsegromabê de %70 bû, li gorî %80 di koma placebo de, û di %90ê nexweşên ku di heman demê de dermankirina sîstemîk a dijî-penceşêrê distînin de çêbû. Rêjeya dilxelandin û vereşînê di koma ponsegromabê de kêmtir bû.